▌病例作者：山东第一医科大学第二附属医院 刘圆圆、栾春雨 ▌点评专家：山东第一医科大学第二附属医院 孟玲
摘要
● 肺癌是肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤[1]。小细胞肺癌是肺癌之中侵袭性最强的一种亚型，约占所有肺癌患者的15%~20%，与吸烟关系密切。此类肿瘤恶性程度高、倍增时间短，易发生远处转移，初次就诊时即有约2/3患者被诊为广泛期。既往几十年间，广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的有效治疗方案有限，一线标准治疗方案为依托泊苷或伊立替康联合铂类药物化疗，近期有效率高达60%~80%，但患者往往短期内出现复发、转移，中位生存期仅有10个月左右[2-3]，5年总生存率仅为1%左右。近几年来，随着PD-1和PD-L1等多种免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）相继应用于临床，一线免疫联合化疗在ES-SCLC患者中显示出良好OS和PFS获益，但复发SCLC患者预后差，选择方案少，仍需更多治疗模式的探索。斯鲁利单抗作为上海复宏汉霖首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂，其疗效在多个瘤种中得到验证。本文通过一例ES-SCLC后线使用斯鲁利单抗联合依托泊苷、洛铂进行免疫再挑战的患者用药经验，探讨免疫治疗在ES-SCLC中的应用与药物选择。
病例作者
刘圆圆
副主任医师，医学博士，山东第一医科大学第二附属医院，呼吸与危重症医学科
山东省生物医学工程学会声振医学专业常务委员
山东省亚健康防治协会呼吸系疾病防治分会委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫治疗分会成员
现发表SCI论文3篇，核心期刊论文3篇，主持省级课题1项，市级课题1项。
栾春雨
山东第一医科大学第二附属医院呼吸科主治医师
硕士研究生，毕业于上海交通大学医学院，山东省医师协会呼吸病学分会青年委员，擅长呼吸慢病、肺部肿瘤、重症肺炎等常见多发病的诊治。同时具有丰富的间质性肺病、肺泡蛋白沉积症等罕见病的诊治经验。核心期刊发表论文2篇。
病例介绍
基本情况：王某某，男，64岁。
主诉：咳嗽伴憋喘1月余。
首诊日期：2020-11-02
既往史：“高血压”病史30年，“胃溃疡致胃大部切除术”病史15年，“心脏瓣膜置换术”病史10余年。
个人史：吸烟史40余年，每天1包，已戒烟20余年，已饮酒15年。
婚育史：适龄结婚，育有1子，配偶及子女体健。
家族史：家族中无肿瘤病史，否认遗传病史。
查体：ECOG评分1分，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，主动脉瓣听诊区可闻及杂音。
2020-11-02神经元特异性烯醇化酶 23.360ng/ml ↑，细胞角蛋白19片段测定7.121ng/ml ↑。
▌影像学检查
2020-11-03胸部CT：右肺下叶多发肿块及右肺门、纵隔淋巴结肿大，侵犯上腔静脉及肺血管。
2020-11-04腹部CT、颅脑MR及骨扫描未见明显转移。
图1.首诊胸部CT
2020-11-12支气管镜检查：中叶管口充血肿胀，有肿块突出管腔致管口阻塞90%，表面不光滑，给予灌洗、针吸活检、常规活检及刷检。右下基底段气管结构扭曲变形，粘膜粗隆，未见新生物。
图2.支气管镜检查
▌病理结果
2020-11-14病理结果：（支气管粘膜）结合免疫组化，符合小细胞癌。
免疫组化：CD56（+）、P40（-）、TTF-1（-）、Syn（部分+）、Ki-67（80%+）。
▌初步诊断
1.右肺中下叶小细胞癌（广泛期）、右肺门及纵隔淋巴结转移、右侧胸腔积液
2.亚临床甲状腺功能减退
3.高血压2级
4.心房颤动
5.心功能不全
6.主动脉瓣置换术后
7.胃大部切除术后
▌治疗经过
一线治疗
2020-11-16行第1周期化疗，具体方案为：依托泊苷100mg d1-5 +顺铂40mg d1-3 Q3W，治疗后出现消化道症状及III度骨髓抑制；
2020-12-08—2021-04-20行第2-6周期治疗，调整方案为：度伐利尤单抗500mg+依托泊苷 100mg d1-4+洛铂 50mg d1 Q3W；
2021-05月行维持治疗1周期，具体方案为：度伐利尤单抗500mg。
一线治疗最佳疗效评估：PR。
图3.一线治疗后胸部CT结果
后续诊疗经过：
就诊日期：2021-05-31
主诉：头晕伴恶心不适1周，干咳2天。
查体：无特殊。
影像学检查：
2021-05-31胸部CT：右肺下叶占位较前增大，直径约10mm，并右腋窝、纵隔多发肿大淋巴结，与临近组织分界不清，部分较前增大。
2021-05-31颅脑MRI：脑内多发转移瘤（最大者居于左半卵圆中心，约12×14mm），脑内多发缺血灶。
图4.二线治疗前颅脑MRI结果
二线治疗方案：
2021-06-01—2022-04-18度伐利尤单抗500mg d1+替莫唑胺150mg d2-6+安罗替尼12mg d8-21 Q3W
影像学评估：
2022-02-07 右肺下叶见高密度条索影，较前相仿，未见右肺下叶占位，纵隔内见稍大淋巴结，大者短径约11mm，较前相仿。
二线治疗最佳疗效评价：PR
2022-05-09 胸部CT：右肺下叶见毛刺样结节影，大小约14×16mm，纵隔内见多发肿大淋巴结影，大者短径约14mm，部分较前增大。
2022-03-21颅脑MRI：脑内多发转移瘤复查，较前数量增多，体积增大。
三线治疗：
2022-03-21—2022-04全脑放疗：全脑35Gy/14f、瘤床同步推量42Gy/14f。
2022-05-10—2022-07-05行3个周期免疫联合化疗，具体方案为：斯鲁利单抗300mg+依托泊苷100mg d1-4+洛铂70mg d1 Q3W。
2022-08-01—2022-11-22行4个周期维持治疗，具体方案为：斯鲁利单抗300mg。
三线治疗疗效评价：
影像学评估：
2022-07-04（免疫联合化疗3周期后）胸部CT：右肺下叶见毛刺样结节影，大小约11×13mm，右侧腋窝、左锁骨上窝、纵隔内见多发肿大淋巴结，部分较前减少。
2022-10-31（免疫单药维持治疗3周期后）胸部CT：右肺下叶毛刺样结节影，较前相仿，右侧腋窝、左锁骨上窝、纵隔内见多发肿大淋巴结，较前相仿。
图5.三线治疗后胸部CT
颅脑MRI评估：
对比2022-03-21 MRI脑内多发转移瘤较前减少、减小；双侧大脑白质区及小脑半球、脑干见多发大小不等稍长T1稍长T2信号灶。DWI大部分呈低信号，部分呈环形略高信号，增强后病变未见明显强化，较前减少、减小。
三线治疗疗效评估：颅脑PR、原发灶SD
▌病例小结
该患者为广泛期小细胞肺癌患者，伴有多种疾病，既往有“高血压”病史30年，“胃溃疡致胃大部切除术”病史15年，“心脏瓣膜置换术”病史10余年，体质较差。一线应用化疗一周期后出现无法耐受的消化道症状及III度骨髓抑制，后续方案调整为低剂量PD-L1抑制剂联合减量化疗，疗效达PR。但度伐利尤单抗单药维持治疗1周期后即出现脑转移，病情进展，疗效持续时间短。二线治疗方案在继续应用低剂量PD-L1抑制剂基础上，联合安罗替尼、替莫唑胺治疗，疗效达PR，且有效持续时间较久， PFS达9.6个月。根据患者前期用药情况，考虑患者对度伐利尤单抗产生耐药，依据2022ASCO会议上公布的ASTRUM-005[4]研究中期分析结果，该患者三线治疗改用斯鲁利单抗联合依托泊苷及洛泊治疗，庆幸的是，肿瘤再次出现退缩，虽尚未达到PR，但经斯鲁利单抗联合化疗3周期后，2022-08至今应用斯鲁利单抗单药维持治疗，目前有效持续时间已达7个月，病情未出现进展。且在整个治疗过程中，患者未出现明显免疫相关不良反应（irAE），安全性良好。此案例显示，斯鲁利单抗在ES-SCLC后线免疫治疗再挑战中，仍显示出持久抗肿瘤效果，为ES-SCLC后线治疗提供新的方案选择。
点评专家
孟玲
山东第一医科大学第二附属医院内科主任、内科教研室主任，呼吸与危重症医学科主任、内科住院医师规范化培训基地主任
硕士生导师，博士后指导老师，曾到英国曼彻斯特研修
学术任职：
山东省医学会呼吸病学分会委员
山东省医师协会呼吸医师分会常务委员
山东省医师协会防痨协会副主任委员
山东省医学会诊断学分会副主任委员
山东省研究型医院呼吸病学会副主任委员
山东省医师协会疑难罕见病委员会副主任委员
山东省医师协会呼吸介入学组常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会委员
专业特长:
慢性咳嗽，支气管哮喘
慢性阻塞性肺疾病，间质性肺病，肺癌
病例点评
过去三十年间，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗以化疗为主，患者生存获益有限，随着IMpower133、CASPIAN等研究的发表，ES-SCLC进入免疫治疗时代。今年ASCO会议上，复宏汉霖自主研发的斯鲁利单抗的III期临床研究ASTRUM-005结果的公布，打破了PD-1抑制剂在小细胞肺癌无效的魔咒，为ES-SCLC的免疫治疗选择再添新的武器。
ASTRUM-005研究是国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型III期临床研究，中期分析显示，ES-SCLC患者一线应用斯鲁利单抗联合EC方案化疗，中位OS已超过15个月。基于该研究结果，今年4月，斯鲁利单抗作为IA类证据纳入CSCO指南ES-SCLC一线治疗的III级推荐，该研究结果已于2022年9月27日刊登在JAMA主刊[4]。2022年12月2日在EMSO ASIA大会上更新了ASTRUM-005研究数据，中位OS达15.8个月，为目前ES-SCLC取得最长OS的药物。
ES-SCLC后线治疗模式有限。基于ALTER1202研究结果[5]，CSCO指南目前推荐安罗替尼用于ES-SCLC三线及后线的治疗，但ORR低、PFS短[5]，且该患者二线治疗方案已应用安罗替尼治疗，在二线治疗方案出现耐药后，三线治疗方案几近于无。
该病例为ES-SCLC后线应用斯鲁利单抗治疗的真实病例，基础疾病多，体质较差，后线治疗方案选择有限。基于ASTRUM005研究结果，后线治疗选择斯鲁利单抗进行的免疫再挑战，仍显示了持久的抗肿瘤获益及可控的安全性。这一案例充分验证了斯鲁利单抗能够为ES-SCLC患者带来生存获益，增强了我们在小细胞肺癌领域治疗的信心！
▌参考文献（上下滑动查看更多）
[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7-30.
[2] Goldman J W, Dvorkin M, Chen Y, et al. durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(1): 51-65.
[3] Liu S V, Reck M, Mansfield A S, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133)[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(6): 619-630.
[4] Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2022, 328(12): 1223-1232.
[5]Cheng Y, Wang QM, Li K, et al. Anlotinib versus placebo as third- or further-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study[J]. Br J Cancer.
